Po zakończeniu studiów w Montclair State College, pochodzący z Jersey Willis zdobywał doświadczenie aktorskie grając w sztukach i dziesiątkach reklam telewizyjnych. Uznanie zdobył występując w „Fool for Love” Sama Sheparda na deskach teatrów off-Broadway’owych, a niezwykłą popularność jak również nagrody Emmy i Złoty Glob przyniósł mu serial „Na wariackich papierach”. Pierwszym kinowym sukcesem był występ u boku Kim Basinger w komedii „Randka w ciemno”, po którym zaprezentował światu swoją popisową postać – Johna McClane’a w „Szklanej pułapce” (która doczekała się dwóch sequeli). Do jego najpopularniejszych filmów należą ”Armagedon” Michaela Baya, „Szósty zmysł” i „Niezniszczalny” M. Night Shyamalana, „Piąty element” Luca Bessona, „Włamanie na śniadanie” Barry’ego Levinsona, „Ze śmiercią jej do twarzy” Roberta Zemeckisa, „Szakal” Michaela Catona Jonesa, „Jak ugryźć 10 milionów” Jonathana Lynna i „Jak ugryźć 10 milionów
Willis nie porzucił też zainteresowania teatrem. W 1997 roku założył A Company of Fools, kompanię teatralną, mającą na celu zapewnianie pracy aktorom w dolinie Wood River w Idaho i innych regionach USA. Wyreżyserował i zagrał w czarnej komedii Sama Sheparda „True West” w Liberty Theater, również w Idaho.
Jako muzyk nagrał w 1986 roku album „The Return of Bruno”, z której singiel „Respect Yourself” dotarł do 5 miejsca na liście Billboardu. Trzy lata później wydał płytę „If It Don’t Kill You, It Just Makes You Stronger”, a w zeszłym roku ruszył w tournee ze swoim zespołem The Accelerators.